Secondo la tradizione, nel punto ove sorge l'attuale chiesa ne esisteva, nel Cinquecento, una più piccola intitolata a Sant'Agata, accanto alla quale Donna Luisa De Luna e Vega e il figlio Francesco Moncada fondavano nel 1588 il Collegio della Compagnia di Gesù, inaugurato il 21 ottobre 1600 e completato nel 1604. Il 5 febbraio 1603 segna l'inizio della costruzione della chiesa, su progetto dell'architetto gesuita Natale Masucci. Nel 1767 papa Clemente XIV sopprime la Compagnia di Gesù e i religiosi lasciano il Collegio nisseno la notte dell'otto dicembre di quell'anno. L'edificio viene occupato dal Regio Fisco e più tardi -. dal 1780 al 1808 - dalle monache di Santa Croce, fino al rientro dei Gesuiti che vi resteranno fino al 1848. In quest'anno, in seguito ai moti insurrezionali, i religiosi vengono espulsi per la seconda volta e la chiesa serve per alcuni giorni quale sede del Comitato rivoluzionario nisseno. Ritornati l'anno dopo, i Gesuiti saranno costretti nel 1860 a lasciare per la terza volta la città, dopo il decreto dittatoriale di Garibaldi: il Collegio sarà diviso in cinque parti per ospitare il Liceo Ginnasio Ruggero Settimo e la Scuola Tecnica, le scuole elementari, la biblioteca comunale, il convitto provinciale e il carcere giudiziario. Il 1889 è l'anno dell'inaugurazione, nella chiesa, della cappella della Madonna del Carmine (realizzata sotto la direzione dell'ing. Luigi Greco), mentre l'anno appresso è la volta di imponenti lavori di decorazione e ornamento del tempio. Su disegno dell'architetto Pasquale Saetta viene realizzata la scalinata esterna. I padri Gesuiti, ritornati al Collegio, vi rimarranno fino ai giorni nostri, prima dell'ultimo abbandono della città.